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乳腺癌基因分型及其临床病理意义

来源:病理科   发布时间:2015-05-18    点击数: 10692

肿瘤分型是对肿瘤进行诊断、判断预后、选择治疗方法以及进行各项研究的基础,建立准确有效的肿瘤分类体系是人们期盼已久的。但迄今为止肿瘤的分类还都是以组织病理学为基础的形态学分类,虽然近年来一些新技术包括免疫组化、原位杂交等方法也被用于肿瘤病理分型,但这些技术还只是作为肿瘤病理形态学分类的辅助和补充。事实上,恶性肿瘤在分子水平上高度异质,形态相同的肿瘤其分子遗传学改变不尽一致,从而导致肿瘤的预后及对治疗的反应差别很大。因此人们期待着能从分子水平对肿瘤进行分类,以便能更精确的判断肿瘤的生物学行为、估计预后并选择或研究更有针对性的个性化治疗方法。
乳腺癌组织学形态多种多样,是一类高度异质性肿瘤,虽然早期诊断及辅助化疗和激素治疗使其死亡率有所降低,但在导致女性死亡的恶性肿瘤中仍居世界首位。目前对乳腺癌的分类包括常规病理组织学检查以及对ER、PR、HER2/ERBB2等分子标记物的检测,这些分类方法对乳腺癌的预后判断和治疗方案的选择具有较高的指导价值,但仍不够精确。最近以基因表达谱和基因芯片为基础提出的乳腺癌基因分型虽仍有待于进一步发展和完善,但初步研究发现其能更好地反映肿瘤的生物学行为。更为重要的是这些研究发现了一些可能与乳腺癌发生发展有关的新基因,提出了更多需要研究的问题,包括从基因的整体表达上对乳腺癌进行研究,这对于更加深入的认识乳腺癌的发病机制,寻找新的治疗靶点都具有非常重要的意义。
.乳腺癌各亚型的基因表达特点
自乳腺癌基因分型提出后,不同的研究者用各自的“intrinsic gene subset”分别进行了验证,除少数例外结果基本相符。各亚型的基因变化很多,甚至包括一些未知基因,其主要特点有:
Luminal A型    
该型高表达ER、雌激素调节蛋白LIV-1、αHNF3A、XBP1及GATA 3、FOXA1和TFF3;ESR1、SCUBE2、TREFOIL FACTOR3等等。这些肿瘤的TP53突变率很低(13%)。
 
Luminal B型    
此型表达低到中度的腔上皮特异基因,包括ER及其它上面提到的基因,但与Luminal A型不同的是高表达GGH、LAPTMB4、NSEP1、CCNE1、SQLE,并表达ERBB2和GRB7。
 
Basal-like型    
高表达KRT5、KRT17、ANNEXIN 8、CX3CL1、TRIM29、c-KIT、 FOXC1和P-Cadherin、LAMININ及FABP[6,10]、 CK5/6、CK1等,而Luminal/ER相关基因均阴性。这类肿瘤大部分有TP53突变(75%)及BRCA1突变,此亚型也被称为“三阴性型”,即ER、PR、HER2表达均为阴性。
 
 ERBB2+型    
高表达位于17q22.24的ERBB2扩增子区的几个基因,包括ERBB2、 GRB7和TRAP100;还表达PPARBP,但此亚型中ER阴性肿瘤中TP53的突变率也很高(40%-80%)并且通常是组织学Ⅲ级。
 
Normal breast-like型    
高表达脂肪组织及非上皮细胞的基因,并强表达基底上皮基因,低表达腔上皮基因;包括PIK3R1、AKR1C1 及FABP4、PPAγR、FACL2等。
 
乳腺癌基因分型的临床病理学意义
辅助化疗明显改善了乳腺癌病人的生存时间,但并不是所有病人同等受益。肿瘤的基因表型影响其对化疗的敏感性。Rouzier等对乳腺癌病人术前化疗效果进行分析,发现不同的分子亚型对术前化疗显示出不同的敏感性。basal-like与ERBB2+亚型的完全缓解(CR)率最高而luminal-like与normal- breast-like肿瘤的CR率低。Calza S等对412例病人基因表达及年龄、肿瘤分级、分期、复发等多变量分析中发现年青人大多为basal-like乳腺癌,Elston级别高,但其淋巴结转移与其它亚型无明显差别;ERBB2+亚型病人年龄较大且肿瘤体积较大,有57%为ElstonⅢ级;luminal B与ERBB2+相似,但浸润性却远低于ERBB2+,其肿瘤体积较小且激素受体水平较高。绝经后妇女大多为luminal-like A型和normal- breast-like型,肿瘤比较小且激素受体阳性。Carey等的研究也证实不同分子亚型的乳腺癌病人的生存期不同,ERBB2+及Basal-like肿瘤病人预后最差。众多研究显示在所有乳腺癌分子亚型中basal-like与ERBB2+亚型在五年内复发率最高且生存时间最短,而luminal-like A型和normal- breast-like亚型预后最好。
 
问题与展望
在基因表达的基础上对乳腺癌进行分型,较传统的分类能更好的反映肿瘤的生物学行为,对临床实践具有极大的价值,在解决肿瘤的异质性、分期的合理性、治疗方案的设计和预后估计的准确性上能提供更好的帮助,为个体化治疗提供了依据。但目前的分型还不完善,有约10%的肿瘤不能分型,而且实验的重复性较差,不同的基因芯片平台对某些肿瘤的分型会出现分歧;在基因表达的基础上对肿瘤进行研究只能局限于实验室,很难用于临床。因此需要对肿瘤的基因分型进行更加深入地研究,并且需要在蛋白水平上开展研究,以便能根据蛋白质的表达特点进行分型,发现更好的反映肿瘤生物学行为的标志物,为肿瘤的治疗提供更为可靠的依据。